Tháng 11 năm 1878, bệnh bạch hầu bắt đầu bùng phát và lây lan nhanh xung quanh nơi Vương nữ Alice ở. Con gái lớn của Alice – Công chúa Victoria – là người đầu tiên nhiễm bệnh và lây sang Alix, Irene, Ernst, Marie. Chồng bà cũng nhiễm bệnh ngay sau đó. Công chúa Elisabeth là người duy nhất không bị nhiễm bệnh và nhanh chóng được mẹ gửi sang sống với bà nội, Elisabeth, Công nương Charles của Hessen và Rhein.[13]

Ngày 16 tháng 11 năm 1878, Công chúa Marie bất ngờ trở bệnh nặng và qua đời. Vương nữ Alice vô cùng đau buồn đến nỗi quẫn trí.[14] Bà cố giấu tin con gái mất với các thành viên còn lại trong gia đình trong nhiều tuần liền nhưng cuối cùng, vào đầu tháng 12, bà đã nói tin này với Ernst. Phản ứng của ông còn tồi tệ hơn những gì Alice có thể nghĩ. Ông không tin vào chuyện này và từ chối mọi thông tin về nó nhưng rồi ông vẫn phải tin vào sự thật trong nước mắt. Công chúa Alice đã ôm và hôn để an ủi ông bất chấp bà có thể bị nhiễm bệnh.[15] Tuy lúc đầu bà không có bệnh nhưng không lâu sau đó bà bắt đầu có những triệu chứng và nhiễm bệnh. Vào ngày 14 tháng 12 năm 1878, kỷ niệm ngày mất của cha bà, Vương tế Albert, bà bắt đầu trở bệnh nặng và khoảng 2 giờ 30 phút bà bất tỉnh. Khoảng 8 giờ 30 phút cùng ngày bà qua đời khi chỉ mới 35 tuổi. Bà là người con đầu tiên của Victoria của Anh qua đời. Câu nói cuối cùng của bà: "Papa thân yêu".[16] Ngày 18 tháng 12 năm 1878 bà được chôn cất cạnh con gái – Công chúa Marie – tại Rosenhöhe, Darmstadt, Hessen, Đế chế Đức. Một đài tưởng niệm đặc biệt của Vương nữ Alice và con gái Marie của mình được dựng lên bởi Joseph Boehm.[17]